Après le succès mondial sans précédent du film précédent, « Spider-Man : Un nouveau jour » ouvre un chapitre entièrement inédit pour Peter Parker et Spider-Man.

Quatre ans se sont écoulés depuis les événements du précédent film, et Peter est désormais un homme adulte vivant complètement seul, après avoir choisi de s’effacer volontairement de la vie et de la mémoire des personnes qu’il aime. Alors qu’il combat le crime dans un New York qui ne connaît plus son nom, il se consacre entièrement à la protection de sa ville — Spider-Man à plein temps. Mais à mesure que les exigences auxquelles il doit faire face augmentent, la pression provoque une transformation physique inattendue qui menace son existence même.

Au même moment, une nouvelle et mystérieuse vague de crimes conduit à l’apparition de l’une des menaces les plus puissantes auxquelles il ait jamais été confronté.